Fondé en 1920 sous le nom de Section Sportive Istréenne, le club constitue l'une des institutions historiques du football des Bouches-du-Rhône. Pendant plusieurs décennies, Istres évolue principalement dans les championnats régionaux avant de connaître une première véritable progression à la fin des années 1960. En 1969, la Section Sportive Istréenne fusionne avec Istres Sport et adopte le nom d'Istres Sport, ainsi que les couleurs Violet et Noir. Le club franchit ensuite un premier cap en 1982 en accédant pour la première fois à un championnat national avec la Division 4.
La progression istréenne est alors particulièrement rapide. En 1984, Istres remporte son groupe de Division 4 avant d'accéder à la Division 3, puis rejoint dès 1985 la Division 2. Cette promotion s'accompagne de l'obtention du statut professionnel, que le club conservera pendant plusieurs décennies. Après plusieurs saisons en deuxième division, le club est rebaptisé Football Club Istres Ouest Provence en 1990. Les Istréens s'installent progressivement dans le football professionnel et atteignent notamment les huitièmes de finale de la Coupe de France en 1998, leur meilleure performance historique dans la compétition pendant cette période.
Le début des années 2000 marque l'apogée sportive du club. En 2004, le FC Istres Ouest Provence obtient pour la première fois de son histoire son accession en Ligue 1. Cette découverte de l'élite ne dure toutefois qu'une saison : Istres termine dernier du championnat 2004-2005 et retrouve la Ligue 2. La même période est marquée par l'inauguration, en 2005, du Stade Parsemain à Fos-sur-Mer, qui devient l'une des enceintes utilisées par le club. En 2007, Istres connaît également une particularité rare dans le football français puisque son propriétaire Bernard Calvignac fait coter le club en bourse sur le Marché Libre.
Après sa relégation en Ligue 2, le club retrouve néanmoins le National et réalise une nouvelle performance majeure en 2009 en remportant le championnat de France de National. Ce titre permet à Istres de retrouver la Ligue 2 et confirme la capacité du club à rebondir après sa première expérience en Ligue 1. Au total, l'Istres FC passera 30 saisons dans le monde professionnel entre 1985 et 2015, dont une en Ligue 1, dix-neuf en Ligue 2 et dix en National.
En 2015, confronté à d'importantes difficultés financières, le club est rétrogradé administrativement au niveau régional après son passage en National. Une nouvelle étape intervient en 2016 avec le changement de nom en Istres Football Club. Après plusieurs saisons de reconstruction dans les championnats régionaux, le club retrouve le niveau national en 2018. Son histoire reste marquée par une ascension exceptionnelle, depuis les championnats régionaux jusqu'à la Ligue 1, mais aussi par un titre de champion de National en 2009 et une longue présence dans le football professionnel français.
